《奔跑吧兄弟》每期节目有不同的主题，分为不同的队伍进行比赛，明星们需要根据各种线索来破解最终的谜题，最后获胜一方将获得称号或奖品。 在一个很普通的日子里，爸爸、妈妈、女儿没有用语言交流，就决定砸烂自己的家。

武田面临再次入狱，将会长职务传给新生代松村保（北大路欣也 饰），元老人物大友胜利（穴户锭 饰）和早川英男（织本顺吉 饰）对武田一派摒弃极道的生活方式不以为然，联合广能的兄弟市冈辉吉（松方弘树 饰）谋取天政会统治权，但市冈遇刺，大友一派落败。 通过走上街头示威，冲击政府机构、渗透科学研究和参与临床实验，他们付出了自己的青春甚至生命，成功扭转了社会的价值认知，寻找到有效的药物和治疗方法，让新世代的艾滋患者免于被宣判死刑的命运。

以新北石门的老屋作为餐厅地点，艺人们合力将废墟般的老屋重新打造成可以营业的餐厅。 富户桃子（立花理香 配音）是一个个性活泼开朗，天真可爱的女孩，只是有时候可能过于天真了，天真到有些天然呆的程度。

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该片还开了一道历史的先河：由该片起，明星们不再靠领取薪水（尽管高得让人咋舌）过活，而趋于影片票房利润分成。 他们成了恋人，但弗兰克最终回到了他与葆拉30年婚姻的脆弱祭坛上。